为什么大血管闭塞机械取栓有时会失败 [复制链接]

前言

近年来，快速发展的血栓切除术彻底改变了急性卒中治疗，成为大血管闭塞急性缺血性卒中（AIS）的一线治疗方法;然而，高达20％的机械取栓治疗的AIS患者没有成功再通，只有约50％的患者最终获得了良好的神经功能结局。每一次机械取栓的失败，大脑的再灌注就会延迟，而每一次额外的尝试都会增加血栓与血管壁之间的摩擦系数，导致手术并发症的风险增加，如夹层和远端未受影响的区域栓塞。本文综述了近年来有关机械取栓失败的因素。

血栓的成分

血栓成分是决定其对机械取栓术敏感性和成功再通机会的关键因素。血栓的组成高度依赖于其来源和病因，通常由纤维蛋白和红细胞组成，另外还有少量白细胞(WBC)（图1）。

图1富含红细胞的血栓（a）和富含纤维蛋白的血栓（b）

血栓中纤维蛋白/红细胞的比例决定了它的物理性质以及它对机械取栓的反应。无论采用何种技术，低密度、富含纤维蛋白的血栓均显示血运重建率下降。实验室血管模型实验与临床实践中发现的结果相呼应，富含纤维蛋白的血栓包含20％的红细胞具有更高的静摩擦性能，因此更难以移动和清除。富含纤维蛋白的坚固血栓与可回收支架相互作用时也更牢固，不易变形，从而导致血栓压实，进而增加血栓与血管壁之间的摩擦。这导致每次尝试都不如前一次有效，也不太可能切除血栓。新一代的支架回收器具有更大的径向力，或者设计用于在支架内兜接或捕获血栓，而不是穿透血栓，在取出富含纤维蛋白的更硬血栓时可能更有效。这些较新的设备远端往往也有保护装置捕获小的栓子。

血栓形成的时间通常决定了它的粘性和取出的难度。并可以进一步通过全身血压的“water-hammer”效应得到加强，这种效应会压迫和压缩血栓，使其更致密，更不易取出，最终血栓变得更致密。在尝试机械取栓期间，富含纤维蛋白的血栓往往固定在相同位置。导致可回收支架在取出致密血栓时更容易滑过血块，或者由于其坚固的特性，血栓不能安全地进入抽吸导管中。相比之下，富含红细胞的血栓较软，易于清除，但易碎，易碎裂，可能导致远端栓塞并发症。

血栓中白细胞的含量也被证明与再通的容易程度和手术的时间长短有关。组织学研究表明，血管损伤导致血小板粘附，进而促进血小板聚集。然后WBC迁移到血小板聚集体的边缘并形成纤维蛋白链，这有助于捕获红细胞，使血栓形成。因此，WBCs的比例和迁入血栓的程度是血栓成熟的替代标记。在更成熟的血栓中，WBCs有更多的时间侵入血栓，这与血栓组织程度的增加有关，这使得它们更有弹性，更难切除。这种组织与血栓的稳定性和对血管壁的摩擦力密切相关。因此，更成熟的血栓更难切除。虽然存在不同类型的WBC，但中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）特异性地催化血栓形成途径。NET是由嗜中性粒细胞释放到细胞外基质中的去浓缩的脱氧核糖核酸（DNA）纤维产生的。DNA纤维充当红细胞（RBC）和血小板的支持物，以结合并繁殖凝血级联。当发现NET和心脏栓塞病因学之间存在关联时，提出了一种潜在的诊断用途。WBCs和NETs的比例和位置也可以决定血栓的潜在病因;在心源性血栓中，WBCs和NETs在血栓中所占比例较高，这可能是由于其在栓塞前在心脏腔内成熟的时间较长所致。

文献中还引用了其他一些独特的组织学特征，这些特征可能有助于确定血栓是否对机械取栓具有抵抗性。因为血栓试图生长内皮，血栓边缘的部分内皮化被认为是血栓早期组织和成熟的表现，血栓更不易取出。此外，非典型来源的血栓，如钙化斑块或肿瘤性血栓，可能更难以取出。已经报道几个机械取栓失败的病例，其中斑块严重钙化。在多次支架取栓失败后，需要颅内球囊血管成形术来改善血流。在另一个病例报告中，可回收支架嵌顿在致密的钙化物中，无法取出，最后微导管内重新收纳支架才被取出。最后，其他血浆成分，如VonWillebrand因子可能有助于血栓阻力。VonWillebrand因子是一种大的多聚体血浆糖蛋白，将血小板与纤维蛋白连接在一起。一项新的研究表明，vonWillebrand因子水平与更有组织、更牢固的血栓有关。尽管对血栓形成如何在血栓切除过程中相互作用有一定程度的了解，但血栓的组织学构成在手术前仍不清楚，因此目前所有血栓都是以相同的方式处理的。在手术前确定血栓类型的方法是一个需要解决的关键，目前正在研发这种方法，以便在第一次取血前对血栓进行体内检查。

血栓体积或血栓负荷与闭塞部位密切相关。血栓负荷以颈内动脉最大，大脑中动脉远端最小。尽管血栓负荷越大，血栓与血管相互作用的表面积也会相应增大，从而摩擦力增加，但关于血栓大小和成功再通的文献未能显示出这种线性关系。血栓负荷评分越高，再通率越高，但在THERAPY试验中，较长的凝块显示出较差的功能结果。然而，最佳的取栓装置取决于血栓负荷。例如，当中间导管太小抽吸血栓时，会导致血栓边缘剪切。研究表明对一种血栓切除术方法无效的AIS可能对另一种方法有很好的反应。传统上，当支架回收器或抽吸导管三次失败后，改用另一种方法被认为是有用的。目前看来，最好使用优化所有因素的技术，如PROTECT-plus技术。。在未来，有可能根据血栓不同位置、血栓成分和患者因素个性化机械取栓设备和技术。

血管通路和卒中病因

取栓失败或放弃手术的常见原因是血管通路困难的问题。最近有两个大型系列研究了与取栓失败相关的因素（定义为TICI[脑梗死溶栓]0/1）。在第一项研究中，名卒中患者中有72名患者的取栓失败。在这些患者中，有五分之一不能达到闭塞，另有五分之一的不能通过血栓。例患者中有63例取栓失败，年龄较大和M2闭塞是与失败相关的因素。在这两个研究中，同样常见的血取栓失败的主要原因是解剖通路困难和阻塞性闭塞。

如果患者股动脉有钙化或不通畅，主动脉弓扩张或颈动脉迂曲，甚至难以进入颅内循环。扩张主动脉导管导丝进入困难，而牛型弓等其他变异可能会使手术更具挑战性，因为在手术过程中导管可能会脱落到主动脉，需要外科手术。弯曲的、环状的或迂曲的颈部血管也会阻碍导管导丝进入，同时会占用过多的导管长度，导致导管过短而无法到达闭塞处。考虑到这些困难，通常可以通过程序前计算机断层扫描(CT)血管造影来确定，某些血管中的闭塞有时可以通过其他通路容易进入;一个常见的例子是基底动脉闭塞，桡动脉入路可能是一个较好的替代通路。通过避免更换不合适的导管或导丝以及缩短手术时间，最终导致大脑早期再灌注，这将降低并发症并减少浪费。当主动脉弓或颈动脉被认为是具有挑战性的前循环取栓手术时，直接颈总动脉穿刺有时可以帮助进入以及简化和加速手术;;然而目前还缺乏合适的材料和存在颈动脉壁血肿的形成以及术后栓塞并发症的发生风险。此外，在穿刺部位的闭合方面，也存在着平衡的问题，在这里，既提倡人工压缩，也提倡闭合装置和开放手术。由于颈部血肿的风险可以在闭合不足的情况下发生，大多数外科医生喜欢在有气道保护全身麻醉下的情况下治疗这些患者。

在颅内循环中，血管的几何解剖结构可能是导致支架取栓失败一个因素。血管直径的增加会导致血栓在被拉出支架时脱落，例如，如果支架不能扩张以容纳更宽的血管。在环状成形的血管将通过将血栓拖到血管壁上而使其凝固时增加血栓的摩擦力。类似地，对于环状或S-构型血管，在后撤可回收之间期间可能会对小的相邻血管造成撕脱伤（图2）这是因为拉力垂直于血管的方向。使用中间导管将改善力矢量，降低血管撕脱伤或其他并发症的风险（图3）。

图2血管模式，证明中间导管在迂曲血管的重要性；a在血管拐弯处末使用中间导管的支架回收导管；b回撤时，摩擦力引起血管牵拉和变形，但拉动血栓；c使用了中间导管的支架回收导管；d方向的改变可使血栓回撤而不使血管变形

图3侧位（ac）和正位（bd）DSA；血管的S形弯和导丝所在的迂曲路径；在支架取栓过程中，支架与血管壁之间的高摩擦力导致支架意外解脱（c和d中的箭头）

由颅内动脉粥样硬化斑块引起的潜在狭窄病变可能是取栓后立即再闭塞导致取栓失败的一个原因。尽管高血压和糖尿病等典型的心血管危险因素对任何人群的颅内动脉粥样硬化都很重要，但与高加索人群相比，这种情况在亚洲和非洲裔美国人中更为普遍。闭塞的位置有时可能提示潜在的颅内动脉粥样硬化狭窄，例如在基底动脉末端有血流的基底动脉闭塞或在MCA分叉处有血流的中M1闭塞（图4;）。对患有潜在动脉粥样硬化病变的患者进行取栓时，除了可回收支架之外，通常还需要其他辅助装置，最终导致手术时间更长。这与单纯的房颤导致AIS形成对比，在多达83.3%的患者中，仅使用可回收支架即可成功。其他潜在的血管壁病变，例如血管炎或早期烟雾病，也可能使取栓无效，并且是取栓失败的罕见原因。在这种情况下，如果没有血管壁磁共振成像(MRI)，通常很难确认这种病理的存在。因此，高度的临床怀疑对于预防无效的重复手术是很重要的。

图4尝试取栓后，DSA观察到潜在的基底动脉中段动脉硬化性狭窄

在尝试机械性取栓术（MT）失败的卒中患者中，大约60％的闭塞可以通过。在这种情况下，可以考虑挽救性治疗改善再通和临床结果。在这些情况下，永久性颅内动脉支架置入可能是一种潜在的解决方案。颅内支架置入术首次在AIS患者中使用非适应症的球囊心脏支架。最近，韩国的一项研究表明，与非支架组取栓失败的患者相比，一组取栓失败但通过永久性支架植入术挽救性治疗的患者的预后更好。最近对取栓失败的的性急救支架植入术的患者进行了meta分析，纳入例患者的8项研究，其中mTICI2b-3的发生率为71%。43%的患者获得了良好的临床结局，21%的患者死亡。尽管在89％的病例中使用了糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，但术后几乎所有患者都接受了抗血小板治疗，但只有12％的患者出现症状性脑出血。目前颅内自膨支架是基于镍钛诺和支架的设计是为了提供在体温下提供足够向外径向力的平衡以打开闭塞血管，然而，在使用球囊支架的研究中已经报道了最小负性重塑和支架内再狭窄的发生率。

还研究了其他挽救治疗方式。北美SolitaireStent-Retriever急性卒中登记处的一项有趣的研究着眼于取栓失败和动脉内组织纤溶酶原激活剂(IAtPA)挽救性治疗。动脉tPA患者的再通、功能结局、死亡率和SICH均无明显增加;然而，仅局限于M1闭塞和腹股沟穿刺时间为8h的患者亚组分析，结果显示动脉tPA挽救治疗的血运重建成功率显著提高(77.8%对38.9%;P=0.02)。一项类似的研究使用低剂量的糖蛋白IIb/IIIa抑制剂替罗非班作为取栓失败患者的挽救性治疗。例患者中，替罗非班与症状性颅内出血(SICH)或死亡率的增加无关。一部分患有大动脉粥样硬化的患者在接受替罗非班治疗时死亡率有所提高。

远端栓塞和无效血运重建

当进行取栓时，尽管再通良好，但仍可能导致较差临床结局的并发症之一是相同或以前未受影响的血管区域的栓塞(图5)。不同的取栓装置均存在栓塞并发症。MRCLEAN研究采用了多种不同的取栓技术，其中8.6%的患者出现了新栓塞，导致5.6%的患者出现新的神经功能障碍。在可回收支架的研究中，5-22％患者出现远端栓塞，其中0-7％位于新的血管区域。较老的取栓装置，例如MERCI（Concentricmedical，MountainView，CA，USA）装置或可解脱（PenumbraInc.，Alameda，CA，USA）的Penumbra系统倾向于更多地浸透血栓，产生的血栓碎片导致远端栓塞。结果显示，与动脉内tPA溶栓相比，它们的效果更差，因此不再使用。最近研究的抽吸技术柔性更好，具有更大的流明和可跟踪性。然而，在体内对这些疾病的栓塞率还没有很好的描述。

图5DSA正位和侧位。直接抽吸取栓后，M3远端血管内可见栓子（箭头）

取栓过程中可以通过几种不同的方式产生栓子:血液水锤效应可以击碎部分血栓。穿透血栓，特别是使用较大的导管，例如3Max（PenumbraInc.，Alameda，CA，USA），也可能导致相同动脉区域远端栓塞。另一种形成是后撤导管时，血管壁和血栓之间的摩擦使血栓破碎。当血栓被拉入导管时，如果导管腔过小，则可将血栓从导管两侧剪切。当血栓从较小的血管撤回到较大的血管时，可回收支架和血栓之间可能暂时失去固定。最后，在支架释放期间，取栓支架的网状结构可导致血栓碎解。

在取栓手术中发现与栓塞相关的因素包括后循环闭塞、清醒镇静的使用和血栓长度。几项研究表明，在取栓过程中使用球囊指引导管建立一种血流停止的状态可以降低栓塞的风险，从而获得更好的功能结果。因为球囊指引导管大多不用于后循环取栓手术，由于缺乏血流阻滞，后循环闭塞远端栓塞更常见;然而，在最近的一项研究中，取栓椎动脉对侧椎动脉发育不全与完全再通相关，这意味着远端栓子更少。因此有人建议，应考虑双侧椎动脉均存在的情况下使用对侧椎动脉血流调节或同侧椎动脉使用球囊指引导管来取栓，此研究正在进行中。

其他未受影响的血管区域血栓栓塞并发症的发生率也随着血栓长度的增加而增加。在体外实验中，长度为10mm的血栓栓塞事件发生率为0%，而长度为20mm的血栓栓塞事件发生率为7.4%，长度为40mm的血栓栓塞事件发生率为14.8%。最后，据报道，使用清醒镇静手术远端栓塞发生率比使用全身麻醉的高。这可能是由于病人在取栓过程中的肢体活动及其伴随的其他因素。在取栓过程中，血栓的实际发生率可能比以前认为的要高得多。正如在体外实验中所见，在标准的数字减影血管造影中，很大一部分破裂的血栓碎片非常小，而且不可见。这些微小的栓子可以阻碍侧支循环流向可挽救的缺血半暗带，在毛细血管循环诱发炎症损伤，甚至在以前未受影响的血管区域引起梗死。既往研究已经证明这些碎片血栓存与较差的临床结局相关。

每个设备的尝试次数与神经功能结果密切相关。在一组例接受支架取栓治疗的患者中，一次取栓成功的再通率为46.8%，而经五次取栓成功的再通率仅为22.7%。取栓次数是一个独立的良好的临床结果预测因子(OR0.65;95％CI，0.-0.;P=0.），因此，1~3次取栓成功的患者有更好更明显的临床结局。进一步的尝试再通率似有升高，但良好的临床结局率没有改善。韩国一项纳入名使用支架取栓患者的研究发现再通率随着取栓次数的增加而降低。在他们的多变量分析中，与没有再通的患者相比，1~4次取栓与更好的预后显著相关;然而，5次或5次以上的通过率与更好的结果无关。stentretriver(SR)5次再通的再通率为5.5%，作者的结论是，无论是再通还是功能恢复都是无效的。最后，在ARISEII数据亚组研究中，对于良好的临床结果、SICH和死亡率来说，首次取栓的效果，即仅一次尝试取栓，TICI2b-3的再通，比最终的等效再通更重要。

使用影像学预测取栓能否成功

无论是CT-血管造影(CTA)还是MR-血管造影(MRA)，术前成像对操作者快速制定取栓策略至关重要。可以预先确定血管通路的最佳位置，并预测外科医生可能面临的任何问题。理想情况下，它还可以帮助选择理想的工具和技术，预测成功取栓的几率。

在普通CT扫描中可以看到大脑中动脉（MCA）高密度征，提示血栓含有较高的RBC（图6）。尽管具有较高的Hounsfield单位的红细胞具有这种趋势，但纤维蛋白，红细胞和白细胞都影响CT扫描的血栓密度。与富含纤维蛋白的血栓相比，富含RBC的血栓IVtPA（静脉内组织纤溶酶原激活剂）有更高的血管再通率，而关于CT血栓密度和血管内机械取栓的文献仍然不确定。虽然可回收支架在血栓密度增加的情况下显示出更大的成功再通，但旧的取栓设备对某些类型的血栓并没有表现出更好的效果。富含红细胞的血栓也可以通过MRI扫描来识别，其中血栓红细胞中的铁离子在梯度回波(GRE)和磁化率加权成像(SWI)序列上可表现为晕状伪影。

图6头颅普通CT扫描提示大脑中动脉高密度征。

较大且近端的血栓静脉溶栓后再通率较低，临床预后更差，并发症发生率更高。相反，与静脉溶栓相比，较长的血栓经抽吸取栓再通率更高。因此，重要的是确定和了解血栓负荷，因为它影响治疗决策。一种测量血栓长度的方法是通过测量CTA上的充盈缺损来实现的。在单相CTA中，动脉充盈缺损取决于造影剂注射后的成像采集时间和侧支循环的存在，侧支循环将使造影剂到达闭塞处并显示血栓的远端。在较新的技术中，如动态CTA或多相CTA，这不是一个问题，因为延迟扫描将允许对比度时间填充整个间隙，并反映血栓边界。另一种不太精确的验证方法是血栓负荷评分，这是一种半定量验证的方法，使用预先指定的血管段来测量血栓负荷，这些血管段在单相CTA上无法通过对比变的不显影。MRI上更长的、弯曲的易感血管征象也与再灌注治疗的有效性降低有关。

侧支循环良好，静脉溶栓后再通机会更高，此机理也可能有助于在机械取。理论上，良好的侧支循环可以使静脉溶栓剂作用于血栓的两端，并利用表面积的增加增强血栓的穿透性，从而软化血栓。良好的侧支循环还可以降低原血管收缩压引起的水锤效应，从而降低血栓的压力梯度，从而更容易地通过直接抽吸或可回收支架取出血栓。

血栓在CT扫描上对造影剂的渗透性可通过造影前和造影后Hounsfield单位(HU)的变化来决定。与初始HU值较低的富含红细胞的血凝块相比，纤维蛋白丰富的血凝块似乎具有渗透性增加的特征，给予造影剂后HU值升高。这具有临床意义，因为最近的一些文献表明，在使用造影剂后，更多血栓的HU增加，与静脉溶栓后更小的梗死，更高的再通和更好的功能结果相关。这种方法可用于术前确定血栓的组成，并选择更有可能成功切除通常困难的富含纤维蛋白的血栓的设备，尽管在这方面还需要做更多的研究。

CTA上的血栓间隙也被认为有可能确定闭塞的潜在病理。涉及大脑外侧裂MCA分叉的闭塞被定义为分支型闭塞，更可能是起源于栓塞的血栓。相反，动脉主干中的血栓与所有远端MCA分支的不显影都与潜在的颅内动脉粥样硬化病变有关，可能是原位血栓形成（图7）.虽然主干型闭塞仅占所有闭塞的12%，但它们与较差的再通率(18.2%)有关，且在支架取栓后有立即再闭塞的风险。因此，主干型取栓手术时间更长，临床结局更差和额外设备使用更频繁。与分支型闭塞相比，据报道有4/5的机会成功再通。

图7a计算机断层扫描血管造影（CTA）提示大脑中动脉（MCA）的“主干”闭塞（箭头），MCA分叉的分支可见。b取栓后血管造影显示潜在的动脉粥样硬化病变（箭头）。

人工智能(AI)成像分析现在正逐渐进入这一领域。对67例应用阿替普酶治疗的近端前循环闭塞症患者的CT和CTA的血栓特征进行了研究。从每个血栓中提取个放射组学特征，用于机器线性支持向量分类。当构建ROC曲线时，放射组学特征的组合在预测IV阿替普酶的早期再通方面明显优于CT或CTA的任何其他单一放射学特征（曲线下面积=0.85）。

最后，机械取栓的血管造影特征较差。虽然不良或失败的再通是一个众所周知和能理解的表示预后功能的结果。但有几个更微妙的迹象，表明尽管再通良好，但预后较差。早期静脉分流可能与已经梗死的组织有关，尤其是基底神经节区（图8）。同样，持续时间较长静脉期的软脑膜侧枝也与梗死面积和较差的功能预后有关（图9）。

图8（a）在计算机断层扫描血管造影（CTA）上观察到早期静脉分流，显示Labbe静脉（a，箭头）。（b）尽管机械取栓后TICI3再通，但患者已有梗死灶。

图9DSA，侧位。在静脉引流期（箭头）后可见软脑膜皮质血管。这些与梗死组织相关并且预后更差。

结论：

AIS患者机械取栓失败时预后不良，神经功能缺损发生率更高。本文描述了目前临床医师普遍面临的主要问题和挑战。未来的研究工作需要集中在这些领域，以研发新技术和设备，使得能够及时地在困难的解剖结构中到达和取出血栓。